Nereis. Interdisciplinary Ibero-American Journal of Methods, Modelling and Simulation.

Introducción

Carcinoma hepatocelular

El carcinoma hepatocelular es un tumor hepático primario maligno más frecuente y que en multitud de ocasiones está asociado a otras patologías hepáticas previas como hepatitis víricas B y C (VHB y VHC) [1, 2] capaces de evolucionar a cirrosis hepática. Otro factor de riesgo importante es el consumo excesivo de alcohol [3], que provoca daño hepático multifactorial e incrementa la fibrosis que puede conducir a la posterior cirrosis. En ocasiones puede ser también un tumor secundario procedente de la metastatización de tumores extrahepáticos como el carcinoma colorrectal o los tumores de estirpe neuroendocrina.

Los tumores hepáticos, tanto primarios como metastásicos, constituyen un importante problema de salud a nivel mundial, con una incidencia que va en aumento junto a un incremento de la prevalencia de estadios intermedios y avanzados de mal pronóstico. En el sur de Europa y España presenta una incidencia media, y alcanza los 5-10 casos por 100.000 habitantes, aunque en los últimos años se observa una tendencia ascendente al incrementarse los factores de riesgo citados, a los que hay que añadir la esteatohepatitis no alcohólica, cada vez más relevante en los países industrializados.

Los tratamientos que se están mostrando más eficaces son la resección quirúrgica y el trasplante hepático [4], y cuando no son realizables se recurre a quimioterapia sistémica o quimioembolización transarterial, si bien la elevada toxicidad de ambos tratamientos quimioterápicos y su baja especificidad en algunos tipos de tumores han hecho proliferar otros tratamientos locorregionales mínimamente invasivos que se están mostrando altamente eficaces y con menor toxicidad. Entre ellos destaca la radioembolización mediante microesferas de ⁹⁰Y.

Radioembolización con microesferas de ⁹⁰Y

La radioembolización hepática (RE), o irradiación hepática selectiva, es una forma de braquiterapia consistente en la administración por vía arterial de microesferas marcadas con ⁹⁰Y, que en el tejido hepático tiene una escasa penetración (2,5 mm de promedio), lo que permite la administración de dosis elevadas evitando la irradiación de tejido sano contiguo, por lo que incrementa la dosis absorbida por el tumor sin superar los límites de toxicidad.

El ⁹⁰Y es un radionucleido emisor puro de partículas beta negativas de elevada energía (entre 0,9367 y 2,27 MeV) que decae a ⁹⁰Zr, siendo su periodo de semidesintegración 64,2 horas [5, 6], adecuado para realizar un tratamiento que no requiera la repetición en un corto periodo de tiempo.

El hígado recibe la mayor parte de su flujo sanguíneo a través de la vena porta, mientras que los tumores hepáticos primarios como el hepatocarcinoma y las metástasis se irrigan preferentemente por la arteria hepática. Como consecuencia de esta diferente vascularización, una mayor proporción de microesferas quedan alojadas en la microvasculatura tumoral, y el tejido tumoral recibe una mayor dosis de radiación que el tejido no tumoral. Esto también se debe en parte al tamaño de las microesferas, suficientemente pequeño como para acceder a los vasos tumorales, pero demasiado grande como para atravesar el lecho capilar hasta la circulación venosa. El daño tisular generado por la radiación beta del ⁹⁰Y es la causa fundamental tanto de la eficacia del tratamiento como de su toxicidad [7].

Es necesario realizar una valoración previa del estado del paciente para analizar la viabilidad del tratamiento y hay dos aspectos que justificarían su total contraindicación, como son: la existencia de una comunicación (shunt) hepatopulmonar superior al 20 % y las anomalías de la vascularización hepática que pudieran producir un reflujo significativo de la sangre arterial hepática al estómago, páncreas o intestino, no susceptibles de ser embolizados. Por ello, es imprescindible la realización de una arteriografía hepática, que defina la anatomía vascular hepática, y una gammagrafía con ^99mTc-macroagregados de albúmina, que simule la distribución de las esferas en el tratamiento. Para ello se administran durante la arteriografía ^99mTc-MAA a través de la arteria desde la que se planea administrar el tratamiento [8]. Estas partículas, con un tamaño relativamente equiparable al de las microesferas, parecen tener un comportamiento aproximado al que durante el tratamiento presentarán las radioesferas, lo que permite simular no solo la distribución de las ⁹⁰Y-microesferas, sino una adecuada estimación dosimétrica. La mayoría de los autores coincide en que la dosis absorbida por el pulmón no debe superar los 25 Gy. Las imágenes gammagráficas obtenidas van a permitir: cuantificar el shunt hepatopulmonar, detectar comunicaciones arteriales extrahepáticas no identificadas en la arteriografía hepática, valorar la perfusión del volumen hepático que tratar y calcular el índice tumor/no tumor.

Recientemente se están realizando nuevos tratamientos locorregionales de radioembolización con la incorporación de radionucleidos que presentan emisión de fotones gamma a la vez que emisión beta negativa, lo que puede permitir no solo el seguimiento de su ubicación en el tejido tumoral, sino una simulación más eficaz con el propio radiofármaco mediante detección gammagráfica.

Tal es el caso del ¹⁶⁶Ho, emisor beta negativo, que puede constituir una alternativa de interés en los procedimientos de radioembolización por tener menor periodo de semidesintegración, a la vez que presentar emisión de fotones gamma y poseer propiedades paramagnéticas que permiten obtener imágenes mediante resonancia magnética nuclear (RM).

MATERIAL Y MÉTODOS

La embolización intraarterial de partículas marcadas con ¹⁶⁶Ho o holmium embolization particles for arterial radiotherapy (HEPAR) posee notables diferencias respecto de las de ⁹⁰Y, tanto por la naturaleza y tipo de partículas como por las características del propio elemento radiactivo que transportan [9].

Características y métodos de obtención de las microesferas de ácido poli-L-láctico marcadas con ¹⁶⁶Ho

El radionucleido ¹⁶⁶Ho

En pocos años se ha ido incrementando de manera notable el espectro de aplicaciones médicas del radionucleido ¹⁶⁶Ho. Parte de su atractivo reside en las peculiares características de este isótopo, ya que emite radiación beta de alta energía que puede utilizarse con fines terapéuticos y también emite fotones gamma, lo que permite la obtención de imágenes del lugar donde se ubica. Además, puede visualizarse mediante RM debido a sus propiedades paramagnéticas y por tomografía computarizada debido a su alta densidad [10].

El único isótopo existente en la naturaleza es el ¹⁶⁵Ho (100 % de abundancia) a partir del cual se puede obtener ¹⁶⁶Ho por activación neutrónica en reactores nucleares con fines sanitarios.

El interés por dicho radionucleido en la preparación de radiofármacos y el número de aplicaciones clínicas ha ido creciendo en los últimos años (figura 1), marcando difosfonatos en el tratamiento de algunas metástasis óseas, unido a anticuerpos monoclonales, en terapias péptido-receptor o en nanopartículas en el tratamiento de tumores de pulmón, entre otros [11].

De todas ellas, la principal aplicación que actualmente se emplea es la radioembolización (selective internal radiation therapy, SIRT) en el tratamiento de tumores hepáticos primarios y metastásicos [12, 13].

Obtención de ¹⁶⁶Ho

Se puede producir ¹⁶⁶Ho por dos métodos diferentes, por activación neutrónica mediante irradiación de ¹⁶⁵Ho (n, γ) con neutrones térmicos en un reactor nuclear [14, 15] o por activación neutrónica bombardeando con neutrones, átomos de ¹⁶⁴Dy [16] (figura 2). Sin embargo, dado que la abundancia isotópica del ¹⁶⁵Ho es del 100 % es preferible el primer método, ya que no se necesita de un enriquecimiento previo del isótopo y con un tiempo de activación neutrónica relativamente corto se obtiene un alto rendimiento de producción y el isótopo ¹⁶⁶Ho con elevada pureza [17].

El radionucleido ¹⁶⁶Ho emite partículas beta de alta energía de 1774,32 keV (48,8 %) y 1854,9 keV (49,9 %), y fotones gamma de 80,57 keV (6,7 %) y 1379,40 keV (0,9 %), y decae a ¹⁶⁶Er con un periodo de semidesintegración de 26,8 horas [16]. Las partículas beta de alta energía son responsables del daño celular que provocan y por lo tanto de su efecto terapéutico, mientras que los fotones gamma de 80,57 keV se pueden utilizar para obtener imágenes gammagráficas de la zona de implantación del radiofármaco mediante gammacámaras de tipo SPECT y realizar un seguimiento de este en los días posteriores al tratamiento. Además, permite una medida de la actividad y cálculo de dosis mucho más eficaz, por lo que aumenta notablemente la seguridad de su administración.

Adicionalmente las propiedades paramagnéticas del Holmio y del Erbio permiten obtener imágenes mediante resonancia magnética de alta definición [18] y mediante tomografía computarizada dada su alta densidad [19, 20].

El relativamente corto periodo de semidesintegración del ¹⁶⁶Ho, de tan solo 26,8 horas, hace que más del 90 % de la radiación administrada al paciente desaparezca en menos de 4 días, a diferencia de los aproximadamente 11 días que se precisan en el caso del ⁹⁰Y, con un periodo de semidesintegración de 64,1 horas. El rango máximo de recorrido de las partículas beta en tejido blando es de 8,7 mm, siendo el promedio de 2,2 mm, cediendo el 90 % de la energía de las partículas en los primeros 2,1 mm [21]. Todo ello ofrece ventajas significativas frente a otros radionucleidos utilizados también con fines terapéuticos como ³²P, ⁹⁰Y, ¹³¹I, ¹⁷⁷Lu y ¹⁸⁶Re, con periodos de semidesintegración que varían entre 2,7 y 14,3 días y energías de emisión más elevadas, además de no poseer emisión de fotones gamma.

Microesferas marcadas con ¹⁶⁶Ho

Existen varios tipos de microesferas para la realización de radioembolización hepática que incluyen diferentes radionucleidos, entre los que destacan el ⁹⁰Y y el ¹⁶⁶Ho. La matriz de dichas microesferas varía desde polímeros biodegradables, hasta resinas y vidrio [13, 22].

Actualmente, están disponibles comercialmente dos formulaciones de microesferas con ⁹⁰Y TheraSphere® a base de vidrio (MDS Nordion, Canadá) y SIR-Spheres® a base de resina (SIRteX, Medical Ltd., Australia) y una con ¹⁶⁶Ho basada en polímeros biodegradables de ácido poli-L-láctico (PLLA), Quirem-Spheres® (Quirem Medical B.V., Países Bajos) (tabla 1) [23, 24].

Obtención de microesferas de Holmio-ácido poli-L-láctico

La preparación de las microesferas tiene como fase inicial la incorporación del isótopo estable ¹⁶⁵Ho mediante la formación de cristales de acetilacetonato de Holmio (III) (Ho-AcAc) obtenidos al incorporar una disolución de cloruro de Holmio (III) a cristales de acetilacetonato [15] en agitación continua. Las microesferas de ácido L-láctico se obtienen añadiendo los cristales formados a ácido poli-L-láctico disuelto en cloroformo en agitación continua, agregando posteriormente alcohol polivinílico y agitando hasta la total evaporación del cloroformo [25] (figura 3). Para eliminar los restos de alcohol polivinílico se lavan las microesferas con agua acidulada con HCL 0,1 N.

Controlando la velocidad de agitación y la temperatura durante el proceso se consiguen microesferas de matriz biodegradable de ácido poli-L-láctico (PLLA) que incluyen isótopos estables de ¹⁶⁵Ho de entre 20 y 50 mm (tamaño medio de 30 mm). Las microesferas se caracterizan mediante microscopia electrónica de barrido realizándose la determinación del tamaño de partículas y su recuento mediante citometría de flujo y la selección de tamaños por filtración. El tamaño medio es muy similar al de las microesferas de resina (30 mm) y vidrio (25 mm) marcadas con ⁹⁰Y.

La densidad media de las microesferas de Holmio es de 1,4 g/cm³, frente a los 1,6 y 3,3 g/cm³ de las de resina y vidrio, respectivamente. El valor es más cercano al de la densidad de la sangre, lo que influye positivamente en la dinámica del flujo intravascular durante la administración y por lo tanto en la biodistribución de las microesferas, así como en su menor toxicidad en caso de extravasación.

Irradiación de las microesferas de Holmio-ácido poli-L-láctico

Las microesferas obtenidas se someten a un proceso de lavado y secado durante varias horas a 70 ºC en vacío para eliminar cualquier residuo de la fase de preparación, incluida el agua que puede provocar agregación de las partículas en el proceso de irradiación. Posteriormente se introducen en viales de polietileno.

Los viales que contienen las microesferas con ¹⁶⁵Ho se colocan en el núcleo del reactor mediante un sistema de inyección neumático, lo que produce la irradiación de las microesferas mediante un flujo de neutrones térmicos de 5 x 10¹² neutrones/cm²·s y una sección eficaz de 64 barn (1 barn = 10^-24 cm²) durante un periodo de 6 horas [26] (figura 4).

Posteriormente las microesferas se esterilizan mediante una fuente de radiación gamma de ⁶⁰Co y una dosis de 25,0 kGy.

El ¹⁶⁵Ho contenido en las microesferas, se transforma por activación neutrónica en ¹⁶⁶Ho, obteniéndose como subproducto isótopos de ^166mHo, emisor gamma con un periodo de semidesintegración de 1200 años. Su concentración es del orden de 7 x 10⁶ veces menor que la de ¹⁶⁶Ho lo que se comprueba almacenando a temperatura ambiente una muestra de las microesferas obtenidas durante un mes, tiempo en el cual el ¹⁶⁶Ho habrá decaído por completo a ¹⁶⁶Er, al tener un periodo de semidesintegración de 26,8 horas, por lo que los únicos átomos de Holmio que se detectarían serían del isótopo ^166mHo [27].

Las microesferas se resuspenden en solución de tampón fosfato (PBS) isotónica o en solución isotónica de NaCl. La estabilidad de las microesferas garantiza su integridad tanto durante su almacenamiento como en su administración y ha sido comprobada en estas condiciones, así como en presencia de sangre humana normal con estas soluciones isotónicas, incubándose a 37 ºC hasta 288 horas, realizando posteriormente la filtración mediante un casette de diálisis y comprobando la presencia de ¹⁶⁶Ho libre mediante un contador gamma, así como la integridad de las microesferas mediante microscopía electrónica, observándose una retención de la actividad en el interior de las partículas superior al 98 % [27].

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Tratamiento con microesferas marcadas con ¹⁶⁶Ho mediante radioembolización arterial hepática: planificación y administración

Cálculo del shunt hepatopulmonar (SHP) e índice tumor/no tumor

Un aspecto muy importante a la hora de realizar el tratamiento es estudiar las posibles derivaciones vasculares shunt que en el caso de un hepatocarcinoma puedan posibilitar que las microesferas accedan a la circulación sistémica a través de las venas suprahepáticas, especialmente hacia el pulmón, cuyo lóbulo derecho está especialmente próximo. Si se depositan un número importante de radioesferas en el pulmón, pueden ocasionar neumonitis por radiación, lo que puede provocar insuficiencia respiratoria crónica por fibrosis pulmonar e incluso la muerte.

El porcentaje de SHP se calcula a partir de la imagen gammagráfica de las proyecciones torácicas anterior y posterior, obtenidas tras la administración de 75-150 MBq (2-4 mCi) de macroagregados de albúmina marcados con ^99mTc (^99mTc-MAA) inyectados mediante cateterización de la arteria hepática. Si bien el tamaño y forma de los macroagregados presentan mayor discrepancia que las microesferas utilizadas en el tratamiento, su biodistribución permite obtener imágenes de buena resolución, dado que el ^99mTc posee una energía de emisión gamma de 140 keV frente a los 81 keV del ¹⁶⁶Ho. A partir de las cuentas totales obtenidas de las regiones de interés (ROI) dibujadas en ambos pulmones y en el hígado (figura 5), y haciendo la media geométrica en las proyecciones anterior y posterior [28, 29], se puede calcular el SHP (Ec. 1):

(1)

Una vez conocido el porcentaje de SHP se puede calcular la dosis total absorbida por el pulmón (D_pulmón), y conocer la actividad total administrada en el tratamiento con microesferas (A) mediante la expresión (Ec. 2):

(2)

Donde M_pulmón es la masa de pulmón, que puede ser determinada por la medida de la densidad específica del tejido pulmonar del paciente y el volumen medido mediante técnicas tomográficas, o bien utilizar 1 kg como estimación directa [30]. El parámetro 63 MBq·J^-1 corresponde al valor total de energía absorbida por el tejido como consecuencia de la emisión beta negativa del ¹⁶⁶Ho, que es de 15,87 mJ por cada MBq de actividad, tomando como densidad del tejido hepático el valor de 1,06 g/cm³ [31].

Habitualmente se considera que el shunt hepatopulmonar no debe provocar una dosis pulmonar que supere los 30 Gy en un solo tratamiento.

La imagen obtenida mediante ^99mTc-MAA permite predecir la distribución de las microesferas en el parénquima hepático, además de visualizar la posible existencia de vasos que comunican la vascularización hepática y la de otros órganos próximos como el duodeno, el páncreas o el estómago y que no hubiesen sido detectados en la arteriografía.

Cálculo del índice tumor/no tumor

La administración de ^99mTc-MAA permite calcular la captación del tejido tumoral respecto del sano con el denominado índice tumor/no tumor [38]. El cálculo se realiza mediante la siguiente expresión (Ec. 3):

(3)

Donde At es la actividad en el tumor; Mt es la masa tumoral; Ah es la actividad en el hígado sano; Mh es la masa de hígado sano.

Para obtener la actividad tanto en el tumor como en el tejido sano, se dibujan ROI delimitando dichas zonas, para lo cual es imprescindible el uso de imágenes radiológicas preferiblemente SPECT/TC o RM.

Exploración con microesferas de ¹⁶⁶Ho-PLLA

Las especiales características del radionucleido ¹⁶⁶Ho de presentar emisión de fotones gamma y tener propiedades paramagnéticas permiten plantear la posibilidad de realizar una simulación o exploración previa utilizando una dosis baja de las mismas microesferas de ¹⁶⁶Ho-PLLA que se utilizarán en el tratamiento, lo que permite detectar su localización y distribución tanto mediante imagen gammagráfica como por RM. La dosis de exploración empleada habitualmente es de 250 MBq. Esta exploración suele realizarse una semana después de la realizada con ^99mTc-MAA.

Dado que las microesferas utilizadas en la exploración y el tratamiento son exactamente iguales, la predicción de la distribución intra y extrahepática de las partículas será mucho más eficaz que con ^99mTc-MAA. Además, la dosis de exploración empleada con las microesferas posee una actividad lo suficientemente baja para garantizar la seguridad del paciente, pero permite al mismo tiempo una adecuada toma de imágenes SPECT/CT [32]. Si el resultado de la exploración es satisfactorio, el tratamiento se podría administrar ese mismo día.

La figura 6 muestra imágenes de la exploración realizada con ^99mTc-MAA (a: imagen planar y b: imagen SPECT/CT) y con microsesferas de ¹⁶⁶Ho-PLLA (c: imagen planar y d: imagen SPECT/CT), en ambos casos marcando las ROI con líneas de color verde para el hígado y de color azul para el pulmón. Es interesante destacar que mientras con los macroagregados se observa actividad extrahepática pulmonar, no ocurre así con las microesferas, por lo que su localización resulta ser más selectiva. Este hecho puede suponer en algunos casos una sobrestimación de la dosis correspondiente al shunt hepatopulmonar, aun a pesar de lo cual es aconsejable realizar ambas exploraciones previas al tratamiento a fin de optimizar el cálculo de la dosis que administrar [33].

El procedimiento proporciona más seguridad que en el caso de la radioembolización con microesferas de ⁹⁰Y para predecir la distribución intrahepática de las partículas y la visualización de la posible deposición extrahepática, proporcionando mayor seguridad del tratamiento y mejor optimización de la dosis recibida por el tejido hepático tanto tumoral como sano, y disminuir así la toxicidad.

Administración de las microesferas ¹⁶⁶Ho-PLLA

Las microesferas de ¹⁶⁶Ho-PLLA están disponibles comercialmente como QuiremSpheres (Terumo-Quirem Medical BV, Deventer, Países Bajos).

Se suministra como dosis única para cada paciente como un vial con fondo en V que contiene las microesferas cuyo soporte posee un blindaje de plomo y un sistema de retroiluminación LED para visualizar las partículas sedimentadas. Dispone de un catéter y una aguja de guiado con blindaje de tungsteno para proteger de la radiación gamma y un box de recogida de residuos. Todo el sistema de administración se debe lavar previamente con solución salina estéril. Para extraer las microesferas es recomendable no colocar en el vial ninguna aguja de aireación para evitar que la formación de aerosoles pueda provocar la contaminación del lugar de trabajo o al propio operador [34].

Se suministra con un kit de administración que permite las conexiones de la solución salina que se utilizará también para arrastrar las microesferas desde el vial y un contraste radiológico que se utiliza para controlar el catéter durante la administración hasta alcanzar la arteria hepática (figura 7).

El cálculo de la actividad de ¹⁶⁶Ho que se debe administrar al paciente para lograr la irradiación hepática requerida se realiza mediante la siguiente expresión (Ec. 4):

A[MBq] = DH[Gy] × MH[kg] × 63[MBq/J]

(4)

Donde A es la actividad total, DH la dosis absorbida por el hígado, MH la masa del hígado obtenida por métodos de diagnóstico por imagen (TC o RM).

La dosis total promedio absorbida por el hígado que se considera recomendable para ejercer efecto terapéutico es de 60 Gy. Con lo que la expresión anterior quedaría (Ec. 5):

A[MBq] = 3781[MBq/kg] × MH[kg]

(5)

Cuando la actividad se administra en segmentos hepáticos distintos, la actividad de cada segmento se calcula del siguiente modo (Ec. 6):

Ai[MBq] = Mi[kg]/MH[kg] × A[MBq]

(6)

Donde M_i es la masa del segmento específico. Es preciso tener en cuenta que la suma de las actividades de todos los segmentos no debe superar los 60 Gy [35].

Seguridad del paciente y de su entorno tras la radioembolización con microesferas ¹⁶⁶Ho-PLLA

Tras la radioembolización se han descrito como efectos adversos más comunes, fiebre, dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea y fatiga, conocidos como síndrome postembolización, que son más notables durante la primera semana posterior al tratamiento, no encontrándose otros hallazgos relevantes [34].

Para detectar la presencia de Holmio que se hubiese liberado de las microesferas, se realizan tomas de muestras de sangre y orina a las 3, 6, 24 y 48 horas tras la administración del tratamiento y al final de la primera semana.

La medida de la tasa de dosis a 1,0 m de distancia del abdomen del paciente, asociada a un tratamiento con una dosis de 60 Gy, muestra valores promedio de 31, 27, 17 y 9 mSv/h a tiempo 0, 6, 24 y 48 horas tras el tratamiento, respectivamente.

Además, como el ¹⁶⁶Ho decae a ¹⁶⁶Er y ambos poseen propiedades paramagnéticas, se pueden realizar tomas de imágenes en los 6 días posteriores a la administración mediante RM ya que entonces todo el ¹⁶⁶Ho habrá decaído y no habrá emisión de fotones gamma [36].

Esta particularidad constituye una ventaja importante respecto del ⁹⁰Y en que la toma de imágenes posterior a la administración solo se puede obtener mediante bremsstrahlung, con inferior rendimiento, dada la elevada dispersión de los fotones emitidos por este mecanismo, lo que genera imágenes de baja calidad que dificultan la exploración y cuantificación [37].

CONCLUSIONES

El tratamiento por radioembolización de microesferas de ¹⁶⁶Ho en polímeros biodegradables de ácido poli-L-láctico (PLLA) se está mostrando eficaz en el tratamiento de hepatocarcinomas, y presenta algunas ventajas significativas respecto de otros tratamientos que emplean microesferas de resina y/o vidrio marcadas con ⁹⁰Y.

El ¹⁶⁶Ho es un emisor beta negativo de menor energía de emisión y por tanto menor poder de penetración, lo que disminuye el riesgo de irradiación de tejidos sanos anexos. Su periodo de semidesintegración de 26,8 horas, frente a las 64,1 horas del ⁹⁰Y, hace que la mayor parte de la energía se ceda en los cuatro primeros días de tratamiento, por lo que disminuye la posibilidad de daño extrahepático. El ¹⁶⁶Ho emite fotones gamma de 81 keV que posibilitan la toma de imágenes SPECT de mejor calidad que las obtenidas mediante bremsstrahlung en el caso del ⁹⁰Y.

Las propiedades paramagnéticas del ¹⁶⁶Ho permiten la toma de imágenes mediante resonancia magnética, antes y después del tratamiento. Las microesferas de ácido poli-L-láctico se degradan por hidrólisis, y eliminan dichas micropartículas del parénquima hepático.

AGRADECIMIENTOS

Castillo-Garit agradece al programa “Estades Temporales per a Investigadors Convidats” por una beca para trabajar en la Universidad de Valencia en 2018.

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