Aplicación de la topología molecular para la predicción de nuevos compuestos con actividad citotóxica antitripanosomal

Application of molecular topology in the prediction of new compounds with anti-trypanosomal cytotoxic activity

Fecha de recepción y aceptación: 17 de marzo de 2021 y 29 de abril de 2021

DOI: 10.46583/nereis_2021.13.823

C. T. Cortés Rodriguez1, A. C. Onos Pérez1, A. Moreno Murillo1, C. Bonillo López1, J. Gálvez1-2 y R. García-Domenech1-2*

1 Máster en Enfermedades Parasitarias Tropicales. Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica y Parasitología. Universitat de València.
2 Departamento de Química Física, Facultad de Farmacia. Universitat de València.
* Correspondencia: Universitat de València. Facultad de Farmacia. Departamento de Química Física. Avenida V. A. Estellés, s/n. 46100 (Burjassot), Valencia. España. E-mail: ramon.garcia@uv.es

escudoUCV

Resumen

La enfermedad de Chagas es una antropozoonosis parasitaria de transmisión mayoritariamente vectorial. Si bien afecta principalmente a América, constituye una de las mayores enfermedades desatendidas a nivel mundial. Solamente dos fármacos con un alto grado de toxicidad se encuentran disponibles para su tratamiento, por lo que es preciso aunar esfuerzos en pos del desarrollo de nuevas drogas antitripanosomales eficaces y con escasos efectos adversos. En este estudio, se aplicó la topología molecular para el desarrollo de un modelo QSAR capaz de predecir la actividad citotóxica antitripanosomal de un grupo de 39 compuestos. El modelo desarrollado mediante análisis lineal discriminante permitió clasificar correctamente al 93,3 % de los compuestos activos estudiados. Para la predicción de la potencia antitripanosomal se empleó un análisis de regresión multilineal, que fue capaz de explicar el 90,8 % de la varianza. Ambos análisis fueron validados mediante un test interno de tipo “leave some out”. Se aplicó el modelo obtenido a nuevos compuestos, destacándose ocho moléculas potencialmente activas que podrán ser utilizadas en futuros ensayos preclínicos.

PALABRAS CLAVE: Chagas, Trypanosoma cruzi, antiparasitarios, benznidazol, análisis QSAR.

Abstract

Chagas disease is a protozoan anthropozoonosis primarily transmitted by vectors. America is the main affected continent, although it is considered a worldwide neglected tropical disease. Only two drugs with a high toxicity level are available for its treatment. Because of this, it is necessary to make an effort in order to develop new effective and safe therapies. In this study, molecular topology was used to create a QSAR model to predict anti-trypanosomal cytotoxic activity in a group of 39 compounds. Linear discriminant analysis correctly classified 93.3 % of the active studied compounds. To predict the anti-trypanosomal potency, multilinear regression analysis was used; being this capable of explaining 90.8 % of the variance. Both analyses were validated by an internal “leave some out” test. The resulting model was applied to new compounds, selecting eight of them as potential active molecules that could be used in future preclinical studies.

KEYWORDS: Chagas, Trypanosoma cruzi, antiparasitics, benznidazol, QSAR analysis.

Introducción

La enfermedad de Chagas o tripanosomiasis americana es una antropozoonosis parasitaria que afecta principalmente a 21 países latinoamericanos. Sin embargo, a raíz de la migración, ha traspasado esas barreras; siendo actualmente un problema de salud global. Está clasificada por la Organización Mundial de la Salud como una enfermedad tropical desatendida, existiendo alrededor de 7 millones de infectados y 70 millones de personas en peligro de contraerlo [1]. Los niños y las personas que residen en áreas rurales en condiciones de pobreza constituyen la población de mayor riesgo.

Es causada por el protozoo flagelado hemotisular Trypanosoma cruzi y es transmitida por insectos vectores de la familia de los triatominos [2]. Cuando el vector se alimenta de la sangre humana, excreta heces que contienen los tripomastigotes metacíclicos infectantes. Tras el rascado, esas heces entran en contacto con la herida de la picadura, por lo que los tripomastigotes penetran en el torrente sanguíneo. Los tripomastigotes entran en ciertas células y se transforman en amastigotes que se dividen por fisión binaria y producen más amastigotes y finalmente tripomastigotes, que vuelven al torrente sanguíneo manteniendo el ciclo reproductivo del parásito [3]. Aunque la transmisión vectorial es la forma de adquisición más frecuente, también ha de mencionarse la transmisión vertical [4], endovenosa [5] y oral [2].

La enfermedad tiene tres fases principales: la aguda, con presencia de parásitos en la circulación periférica; la fase crónica asintomática, que puede durar decenas de años o toda la vida; y la fase crónica sintomática. Aunque la primoinfección suele ser asintomática, puede manifestarse en ciertos casos como un chagoma o signo de Romaña. Otras presentaciones clínicas de la fase aguda, así como también de la reactivación chagásica, incluyen: fiebre, linfoadenopatías, hepatoesplenomegalia y meningoencefalitis, entre otras. Dentro de las patologías asociadas a la fase crónica sintomática se hace mención de: miocardiopatías, arritmias, megacolon o megaesófago [2].

El benznidazol y el nifurtimox son dos fármacos disponibles frente a Chagas utilizados principalmente durante la fase aguda y la crónica asintomática. Su rol en la fase crónica sintomática es discutida y controversial, ya que a medida que avanza la enfermedad van perdiendo efectividad [3,6-10]. Por otro lado, aun siendo el benznidazol un fármaco de preferencia, presenta un alto grado de toxicidad para el ser humano [11]. Para encontrar nuevos fármacos efectivos y seguros, se han realizado numerosos estudios, algunos de los cuales involucran al posaconazol y otros inhibidores del ergosterol [12-15]. A pesar de ello, ninguno se encuentra validado para su uso frente a la enfermedad de Chagas.

Mediante la aplicación de la topología molecular, TM, se pueden crear modelos que permiten predecir la actividad de ciertos compuestos. La TM está relacionada con la teoría de grafo, siendo este último una figura que cuenta con vértices y aristas. Se representa una molécula como grafo con sus átomos como sus vértices y los enlaces entre átomos como las aristas. De esta forma, se puede estudiar la conectividad de las moléculas y obtener así determinados índices topológicos sobre la base de las propiedades invariantes de los compuestos [16,17]. Los índices topológicos permiten predecir con precisión propiedades fisicoquímicas y biológicas de diversos grupos de compuestos. Es por esta razón que estas técnicas in silico basadas en los parámetros QSAR se emplean desde hace algunas décadas en el diseño y selección de nuevos compuestos activos. Contribuyen a la reducción de costos ya que permiten una adecuada y rápida selección de compuestos potencialmente candidatos a fármacos en ensayos clínicos. Se han utilizado en diferentes áreas terapéuticas, particularmente en la parasitaria [18-23]. Se describen, por ejemplo, estudios con aplicación de la topología molecular para la predicción de la actividad frente a Trypanosoma cruzi de compuestos derivados nitrotriazoles [22]. Melo-Filho et al. (2019), por otro lado, realizaron mediante parámetros de relación cuantitativa de la estructura-actividad o quantitative structure-activity relationship (QSAR) un filtrado de compuestos citotóxicos y con actividad antitripanosomal ante células de mamíferos; obteniendo 39 posibles compuestos activos de 1.063.926 evaluados [12].

En este trabajo, se describe la elaboración de un modelo topológico-matemático de predicción QSAR usando la topología molecular, el análisis lineal discriminante (ALD) y el análisis de regresión multilineal. El objetivo de este estudio es aplicar la topología molecular con el fin de predecir la actividad antitripanosomal de un compuesto en dos etapas. En primer lugar, se intenta crear un modelo que pueda predecir si un compuesto desconocido es activo o no como citotóxico y antitripanosomal basándonos en el valor de sus descriptores topológicos. Para ello, se busca una función discriminante (FD) obtenida mediante un análisis lineal discriminante (ALD). En segundo lugar, se intenta buscar un modelo de predicción de la potencia de esa actividad mediante el valor de pEC50 predictivo, aplicando un modelo de regresión multilineal. Por último, gracias a los dos modelos de predicción obtenidos, se realizará un screening de moléculas análogas a los tres compuestos más activos de Melo-Filho et al. (2019) [12]. De esta manera podemos proponer nuevos compuestos potencialmente activos frente a la actividad que buscamos a fin de poder analizarlas experimental y eficazmente a posteriori, confirmando o refutando la predicción.

MATERIALES Y MÉTODOS

Compuestos analizados y ensayos realizados

Para este estudio se seleccionaron 39 compuestos considerando, como referencia, el fármaco benznidazol, que presenta una concentración media máxima eficaz (EC50) de 3,1 µM. De estos compuestos varios presentaron propiedades para combatir la enfermedad de Chagas, comprobadas experimentalmente en estudios previos, por lo que se dispone de sus respectivos valores de concentración EC50 (µM), así como de su estructura química (tabla 1).

Cabe señalar que se ha mantenido la misma numeración de cada molécula con respecto al trabajo original de donde fueron tomados los compuestos que aparecen en la tabla 1.

Tabla 1. Estructura química de los compuestos estudiados

LabMol-96

LabMol-97

LabMol-98

LabMol-100

LabMol-101

LabMol-102

LabMol-103

LabMol-104

LabMol-105

LabMol-106

LabMol-107

LabMol-108

LabMol-109

LabMol-110

LabMol-111

LabMol-112

LabMol-113

LabMol-114

LabMol-115

LabMol-116

LabMol-117

LabMol-118

LabMol-119

LabMol-120

LabMol-121

LabMol-122

LabMol-123

LabMol-124

LabMol-125

LabMol-126

LabMol-127

LabMol-128

LabMol-129

LabMol-130

LabMol-131

LabMol-132

LabMol-133

LabMol-134

LabMol-135

Descriptores moleculares

Para dibujar la estructura química de las moléculas se utilizó el software ChemDraw®Professional 15.1. Una vez obtenido el gráfico de la estructura química, se importaron las moléculas al software Dragon® [24] y se obtuvieron 583 índices topológicos (IT), tales como: índices de conectividad Randić, Kier y Hall (mχt , mχvt) [25] e índices topológicos de carga (ITC) (GGi, JGi) [26]. También se obtuvieron, cocientes y diferencias entre índices de conectividad de valencia y no valencia (mCt = mχt / mχvt y mDt = mχt - mχvt), el índice de Wiener (W) [27], y descriptores constitucionales sencillos como el número de vértices (N), longitud del grafo (L) y número de ramificaciones (R).

Análisis discriminante

El análisis lineal discriminante (ALD) es un algoritmo que nos permite distinguir entre dos o más categorías u objetos por medio de una función lineal. En nuestro caso, se trata de diferenciar o discriminar entre compuestos activos e inactivos según los valores de los descriptores de sus moléculas [28].

En este estudio, el grupo activo lo conforman compuestos con probada actividad antitripanosomal y con EC50 < 10μM. En cambio, el grupo inactivo se compone de los compuestos con un EC50 > 10μM. La capacidad discriminante se determinó en función del porcentaje de compuestos clasificados correctamente dentro de cada grupo.

La selección de los descriptores se basó en el parámetro de distribución Fisher-Snedecor (F), y el criterio de clasificación empleado fue la distancia de Mahalanobis. Se clasificó como activo o inactivo cualquier compuesto en función de su distancia más corta al centroide correspondiente [29]. El programa estadístico selecciona las variables para el cálculo de la función discriminante (FD) de manera sucesiva (stepwise), es decir, revisa todas las variables y la que contribuya más a la discriminación de los grupos será incluida en el modelo, mientras que la variable que menos contribuya a la predicción será eliminada. Por otra parte, para evaluar la calidad de la función discriminante se empleó el parámetro λ de Wilks, utilizando la prueba de igualdad de las medias de grupo para evaluar si las variables introducidas tienen poder discriminante [30]. De la misma manera, se evaluaron de forma sencilla la calidad de la función discriminante aplicándola a una prueba de validación interna del tipo leave some out.

Una vez seleccionada la función discriminante (FD), se realiza el diagrama de distribución de la actividad farmacológica (DDAF). Estos diagramas son descritos como gráficos de tipo histograma, que son útiles para establecer los intervalos de la función FD en donde la expectativa (E) o probabilidad de encontrar compuestos activos es máxima. En los DDAF, E se ubica en el eje de las ordenadas y los valores de la función discriminante, en el eje de las abscisas. Para cada intervalo arbitrario de cualquier función, se define la expectancia de actividad como: Ea = a/(i+1), donde a es el cociente entre el número de compuestos activos en el intervalo dividido por el número total de compuestos activos, e i es el número de compuestos inactivos en el intervalo dividido por el número total de compuestos inactivos. La expectativa de inactividad también se obtiene de la misma manera, como Ei = i/(a+1). Esta representación nos permite ver las zonas en las que la superposición o solapamiento es mínima, así como determinar los intervalos de la función discriminante, donde la probabilidad de encontrar nuevos compuestos activos es máxima en relación con la elección de un falso activo [31].

Análisis de regresión multilineal (MLRA)

La regresión lineal múltiple permite generar un modelo lineal en el que el valor de la variable dependiente o respuesta, pEC50, (pEC50 = –log[EC50]) se predice a partir de un conjunto de variables independientes llamadas predictores (IT). Para hacer el análisis de regresión multilineal (MLRA) se utilizaron los compuestos con valores cuantitativos de EC50 en unidades µM. Además, el compuesto LabMol-127 se eliminó al tratarse de un outlier. El número de compuestos para hacer el análisis quedó reducido a 24.

El juicio para la selección de variables consistió en usar la agrupación con menor número de variables para evitar un sobreajuste, que el valor del coeficiente de correlación múltiple, R2, sea alto (R2 > 0,8) y que el error estándar de estimación fuera mínimo. Para aceptar la función de predicción se realizó un test de validación interna. La validación de la función de predicción se hace a través de una crosvalidación interna del tipo leave one out; es decir, determinar el coeficiente de predicción (Q2). Cada compuesto es eliminado del modelo y el valor de la actividad, pEC50, se recalcula con los demás compuestos y descriptores de la ecuación seleccionada. El proceso se repite tantas veces como compuestos se estudien. Con los valores predichos se determina el valor del coeficiente de predicción (Q2) y se compara con el valor del R2. Los valores de Q2 > 0,7 nos muestran que la función obtenida es predictiva y, por tanto, que el modelo seleccionado es de buena calidad.

resultados Y DISCUSIÓN

Análisis lineal discriminante

La función discriminante obtenida mediante ALD fue aplicada a un total de 39 compuestos, utilizándose al benznidazol como fármaco de referencia. Los compuestos fueron clasificados como grupo activo si presentaban una EC50 menor a 10.0 µM. La FD seleccionada fue:

FD = 8,073VEA1 - 4,540DECC - 12,33GATS4 e - 7,734GATS8p - 6,292

N = 39        Wilks’ Lambda, λ = 0,376 F (4, 34) =14,11        p< 0,00001

Ec. 1

Los índices topológicos que intervienen en la Ec. 1 son: VEA1, índice obtenido a partir de los valores propios de la matriz de adyacencia; DECC, índice de excentricidad; GATS4e, índice de autocorrelación 2D de Geary –lag4 (que utiliza la electronegatividad atómica); y GATS8, índice de autocorrelación 2D de Geary –lag8 (que utiliza la polarizabilidad atómica) [24].

Las variables utilizadas en la Ec. 1 son estadísticamente significativas, con una p <0,05.

A partir de la FD, un compuesto será considerado como potencial droga si la FD es mayor a 0. La matriz de clasificación ubicó correctamente en el grupo activo al 93,3 % de los compuestos y en el grupo inactivo al 91,7 % de los compuestos, correspondiendo estos valores a la sensibilidad y especificidad respectivamente. Clasificó a la totalidad de los compuestos con una exactitud del 92,3 %.

La clasificación de cada compuesto, el valor calculado de la función discriminante y la probabilidad de actividad se ilustran en la tabla 2.

Tabla 2. Resultados de la clasificación obtenida del análisis lineal discriminante
y regresión multilineal para cada compuesto analizado

Comp.

EC50 expa (µM)

pEC50

Clas(exp)

Prob. Activ.b

FDc

Clas(Pred)

pEC50 Predd

LabMol-96

0,8

6,10

A

0,893

2,12

A

6,39

LabMol-97

0,4

6,40

A

0,656

0,65

A

5,95

LabMol-98

>200

<3,70

I

0,197

–1,41

I

NP

LabMol-100

18,9

4,72

I

0,001

–6,64

I

4,24

LabMol-101

>200

<3,70

I

0,003

–5,93

I

NP

LabMol-102

4,2

5,38

A

0,999

6,53

A

4,92

LabMol-103

2,7

5,57

A

0,998

6,49

A

5,64

LabMol-104

2,7

5,57

A

0,981

3,94

A

5,76

LabMol-105

>200

<3,70

I

0,131

–1,90

I

NP

LabMol-106

148,8

3,83

I

0,000

–8,04

I

3,57

LabMol-107

>200

<3,70

I

0,020

–3,88

I

NP

LabMol-108

>200

<3,70

I

0,024

–3,72

I

NP

LabMol-109

38,3

4,42

I

0,020

–3,90

I

4,37

*LabMol-110

7

5,15

A

0,075

–2,51

I

5,14

LabMol-111

18,6

4,73

I

0,011

–4,52

I

4,97

LabMol-112

86

4,07

I

0,013

–4,31

I

4,22

LabMol-113

36,9

4,43

I

0,065

–2,67

I

4,55

LabMol-114

108,9

3,96

I

0,000

–7,91

I

4,07

LabMol-115

>200

<3,70

I

0,002

–6,11

I

NP

LabMol-116

190,6

3,72

I

0,006

–5,07

I

4,12

LabMol-117

20,1

4,70

I

0,051

–2,92

I

5,08

LabMol-118

>200

<3,70

I

0,049

–2,97

I

NP

LabMol-119

>200

<3,70

I

0,056

–2,83

I

NP

LabMol-120

3,4

5,47

A

0,809

1,44

A

5,23

LabMol-121

>200

<3,70

I

0,001

–6,55

I

NP

LabMol-122

>200

<3,70

I

0,003

–5,70

I

NP

LabMol-123

13,3

4,88

I

0,020

–3,91

I

5,05

*LabMol-124

>200

<3,70

I

0,795

1,36

A

NP

LabMol-125

0,4

6,40

A

0,952

3,00

A

6,29

LabMol-126

0,5

6,30

A

0,857

1,79

A

5,98

LabMol-127

0,3

6,52

A

0,854

1,76

A

Outlier

LabMol-128

0,7

6,15

A

0,973

3,58

A

6,31

LabMol-129

1,2

5,92

A

0,986

4,27

A

5,74

*LabMol-130

>200

<3,70

I

0,986

4,27

A

NP

LabMol-131

>200

<3,70

I

0,057

–2,80

I

NP

LabMol-132

2,7

5,57

A

0,991

4,66

A

5,76

LabMol-133

>200

<3,70

I

0,045

–3,05

I

NP

LabMol-134

0,3

6,52

A

0,863

1,84

A

6,39

LabMol-135

5,8

5,24

A

0,963

3,26

A

5,43

a Valores de EC50 experimental tomados del trabajo de Melo-Filho et al. 2019 [12]; b probabilidad de que el compuesto sea activo; c valores de FD obtenidos con la Ec. 1; d valores de la actividad predichos con la Ec. 2; * Compuestos erróneamente clasificados por la función discriminante, Ec. 1. A: activo; I: inactivo; NP: No predicho al no clasificarse como activo por la función discriminante. El compuesto clasificado como outlier no se ha tenido en cuenta para obtener la función de predicción.

La validación de la FD se realizó mediante un test interno de tipo leave some out. Para ello, los compuestos fueron divididos en 4 subgrupos: A, B, C y D, cada uno con aproximadamente el 25 % de los compuestos. A continuación, se realizó el ALD con los mismos índices topológicos de la FD y se usó como grupo de entrenamiento tres de los cuatro subgrupos. El cuarto se utilizó como test de predicción. El proceso se repitió cuatro veces, intercambiando los subgrupos de entrenamiento y de predicción. Los valores promedio de sensibilidad y especificidad del grupo de entrenamiento y grupo test fueron 90,0 y 96,8 %; 94,4 y 83,3 %, respectivamente. Los resultados obtenidos de discriminación fueron, entonces, similares a los observados por la FD seleccionada.

En la figura 1 se muestra el diagrama de actividad obtenida con la FD. Mediante observación del diagrama, el dominio de aplicación de la FD para la búsqueda de potenciales compuestos activos se da para valores de FD comprendidos entre 0 y 7.

Fig. 1. Diagrama de distribución de actividad antitripanosomal obtenida al graficar la expectancia (E) frente a la distribución discriminante (FD). Las barras de color negro representan al grupo activo y las blancas, al inactivo

Regresión multilineal

Para hacer el análisis de regresión multilineal (MLRA) se utilizaron los compuestos con valores cuantitativos de EC50. Se eliminó el compuesto LabMol-127 por tratarse de un outlier, al igual que los compuestos cuyos valores de concentración estaban indicados en la tabla 2 como >200. De este modo, el tamaño de la muestra quedó reducido a 24 compuestos. La función de predicción seleccionada fue:

pEC50 = -27,93 - 0,30nO + 1,76 J + 2,62MATS8p + 15,658BELv1

N=24        R2=0,909        Q2=0,841        EEE=0,290       F(4,19)=47,2        p<0,00001

Ec. 2

Puesto que el p obtenido es menor a 0,05, podemos afirmar que todas las variables del modelo son estadísticamente significativas. En la función de predicción intervienen cuatro índices topológicos: el número de átomos de oxígeno (nO), un descriptor constitucional; un descriptor topológico, el índice de Balaban (J), un índice de autocorrelación 2D que utiliza la polarizabilidad atómica, el índice de autocorrelación de Moran –lag8; y uno de los valores propios de Burden, el valor propio más bajo obtenido con la matriz de Burden, ponderada por los volúmenes atómicos de Van der Waals [24].

Para la validación de la función de predicción, se realizó también una validación cruzada interna del tipo leave one out. Se obtuvo un valor del coeficiente de predicción, Q2=0,841.

En la figura 2 se muestra la correlación obtenida entre los valores experimentales (pEC50 exp), y los predichos (pEC50 pred), con la función de predicción seleccionada. Se observa un R2 de 0,9086, por lo que el 90,86 % de la variabilidad de pEC50 queda explicada por el modelo.

Fig. 2. Representación gráfica de pEC50 experimental frente a pEC50 predicha obtenida a partir de la función de predicción seleccionada, Ec. 2

La presencia de posibles outliers se visualiza en la figura 3. Puesto que el error estándar de estimación (EEE) es igual a 0,290, podemos decir que no se observan valores fuera del rango de ± 2*EEE.

Fig. 3. Correlación entre los valores residuales resultantes de la resta del pEC50 calculado y el experimental o conocido con los valores del pEC50 experimentales. El intervalo en que se presentan corresponde con ±2*EEE

En conclusión, puesto que la bondad de ajuste es correcta (R2>0,9), el coeficiente de predicción obtenido de la crosvalidación interna, Q2>0,8 y además todos los valores se encuentran dentro del rango de ± 2*EEE, se acepta el modelo de regresión lineal múltiple como apto para la predicción de pEC50. Así, este modelo podrá ser usado en la predicción de la actividad antitripanosomal de los nuevos compuestos.

Utilizando los modelos anteriormente descritos, se ha realizado un screening virtual para proponer nuevos compuestos potencialmente activos. Sobre la base de los resultados obtenidos con el ALD y el MRLA, un compuesto se seleccionará como activo frente a Trypanosoma cruzi si la función discriminante toma valores comprendidos entre 0 y 6 y la función de predicción, valores de pEC50>6,0 (EC50<1µM).

A partir de los tres compuestos más activos LabMol-97, LabMol-125 y LabMol-134, se han seleccionado 150 análogos de la base de datos molecular PubChem [32]. Después de obtener sus índices topológicos se seleccionaron los ocho compuestos encontrados en la tabla 3, ya que son activos en cuanto a la función discriminante y presentan un valor de predicción pEC50>7,00, lo que se corresponde a una actividad EC50 < 0,1μM.

Tabla 3. Identificación y estructura química de algunos de los compuestos selecionados por el modelo topológico desarrollado con posible actividad frente a Trypanosoma cruzi [32]

CID-1512007

FD=1,53 EC50=0,004µM

CID-67850921

FD= 2,26 EC50=0,01µM

CID-19107552

FD=3,25 EC50=0,02µM

CID-151534349

FD=1,58 EC50=0,06µM

CID-50971427

FD= 0,79 EC50=0,074µM

CID-153936258

FD= 1,92 EC50=0,079µM

CID-2939950

FD=3,60 EC50=0,08µM

CID-2939380

FD=7,08 EC50=0,08µM

En la última década se han realizado numerosos ensayos clínicos con nuevas drogas candidatas para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. Aunque el benznidazol sea uno de los fármacos de referencia, su rol en aquellos pacientes que padecen patologías propias de la fase crónica es controversial [33]; sin mencionar que además presenta un alto grado de toxicidad. El posaconazol y otros derivados azólicos han sido utilizados en numerosos ensayos, con tasas elevadas de fallo al tratamiento [34].

El desarrollo de nuevas drogas antitripanosomales constituye un desafío. Mediante un modelo QSAR, hemos predicho la actividad antitripanosomal de ocho moléculas usando al benznidazol como referencia. Se ha realizado una búsqueda bibliográfica de dichos compuestos a través de PubChem [32]. Ninguno ha sido estudiado previamente como antiparasitario. CID-1512007 ha sido clasificada como inactiva frente a Mycobacterium tuberculosis, Staphylococcus aureus y Vibrio cholerae, entre otros microorganismos. CID-151534349 está categorizado como agonista de prostaglandinas, sin evaluación previa respecto a la actividad antimicrobiana. CID-2939950 ha sido estudiada como potencial droga frente a Mycobacterium tuberculosis, y ha demostrado ser inactiva. Hemos de mencionar que varias moléculas se encuentran patentadas [32].

CONCLUSIONES

Se ha conseguido realizar un cribado eficaz de moléculas potencialmente activas al aplicar la topología molecular en la búsqueda de ecuaciones de predicción para compuestos citotóxicos antitripanosomales. Los modelos QSAR basados en descriptores topológicos grafo-teóricos permiten optimizar en tiempo y coste la búsqueda de nuevos compuestos y su posterior caracterización experimental. Se describen ocho moléculas potencialmente activas que han de ser estudiadas a posteriori a fin de corroborar o refutar su papel como fármacos contra la enfermedad de Chagas.

AGRADECIMIENTOS

C. T. C. R., A. C. O. P., A. M. M. y C. B. L. agradecen al máster en Enfermedades Parasitarias Tropicales de la Universitat de València el haber permitido realizar este trabajo. J. G y R. G. D agradecen al proyecto: PID2019-107464RB-C22, “Diseño racional de nuevas herramientas de fitoprotección (Newcropproctools)” concedido por el Ministerio de Ciencia e Innovación de España por el material utilizado para la realización de este trabajo.

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